Từ thờ Đồ đá cũ, con người đã bắt đầu định cư tại Thung lũng sông Loire. Từ thế kỉ 4 TCN, Pays des Carnutes đã trở thành trung tâm sinh sống của những người Gaule. Sau khi quân đội của Julius Caesar chinh phục vùng đất này thì văn minh La Mã cũng nhanh chóng phổ biến ở các thành phố trong vùng như Orléans, Tours và Angers. Dưới Triều đại Carolingiens, hai người thân tín của Charlemagne là Alcuin và Théodulphe đã cho thành lập các trường dòng tại Thung lũng sông Loire, tạo ra ảnh hưởng lớn của đạo Thiên Chúa đối với vùng này. Thời kì Trung Cổ, Thung lũng sông Loire chứng kiến những cuộc chiến xảy ra liên tiếp từ giữa thế kỉ 10 đến thế kỉ 15.

Thung lũng sông Loire chiếm vị trí quan trọng nhất trong lịch sử vương quốc Pháp là ở thời kì Phục hưng. Năm 1461 vua Louis XI đã đặt thủ đô ở Tours, ngay cả khi vua Henri IV dời đô về Paris năm 1594, thì trung tâm quyền lực của nước Pháp vẫn nằm ở Thung lũng sông Loire. Vì lý do này mà nhiều nghệ sĩ và thợ thủ công xuất sắc của Ý đã đến đây làm việc, trong số đó phải kể tới Leonardo da Vinci, người đã sống những năm cuối đời ở Lâu đài Amboise.

Từ giữa thế kỉ 17 đến giữa thế kỉ 18, giao thông đường thủy tại Thung lũng rất phát triển nhờ sự hình thành của các kênh đào Briare và Orléans. Mãi đến thế kỉ 19 khi ngành đường sắt bắt đầu phát triển mạnh thì việc giao thông bằng đường sông và các cảng sông tại Thung lũng sông Loire mới dần lụi tàn.